弗兰克（比尔·默瑞 Bill Murray 饰）是一个普通的动物园管理人，某一天，他误食了一枚被猴子啃过的苹果，一种名叫瑞克斯（劳伦斯·菲什伯恩 Laurence Fishburne 配音）的病毒就这样来到了弗兰克的体内。同样是在这里，存在着一只名为奥兹（克里斯·洛克 Chris Rock 配音）的白血球，这是一只特立独行的白血球，它并不满足于平庸的日常，而是想要活出精彩，活出新意。
为了证明自己不再是“小不点”，海绵宝宝下定决心，要向蟹老板展现他真正的勇气。 他毅然决然追随那位神秘的、纵横四海的幽灵海盗——“飞天魔鬼”，开启了一段惊心动魄、颠覆想象的深海大冒险！这段旅程将带他闯入深海禁区，见证海绵从未触及的神秘世界！
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